中国中医科学院研究生，中国中医科学院研究生院
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导读
背景：在全球范围内，冠心病（ CHD ）是导致死亡的主要原因之一。根据病程，冠心病可分为慢性稳定型冠心病（或慢性冠脉综合征）和急性冠脉综合征（ ACS ）。根据疾病综合征诊断，中医可将冠心病患者细分为不同的类别，如痰瘀证（ PBS ）、寒凝气滞证和气滞血瘀证。中医药理论认为，痰瘀证（ PBS ）是冠心病（ CHD ）的病理基础。因此，本研究旨在利用系统生物学方法，通过整合差异基因、蛋白质和代谢物构建多组学网络，系统、全面地揭示 CHD-PBS 综合征的生物学基础。
方法：我们收集了健康受试者以及患有PBS和非痰瘀证（NPBS）的冠心病患者的血液样本，通过对90个临床样本进行转录组、蛋白质组和代谢组学分析来比较它们之间的差异。生物信息学分析识别了差异分子以及相关的生物学过程和途径。接着，使用MetaboAnalyst数据库、String数据库和Cytoscape软件构建“基因-蛋白质-代谢物”网络。我们选择了具有强中心性和生物关联的分子作为潜在的PBS综合征生物标志物，并招募了更多的志愿者通过酶联免疫吸附试验（ELISA）进一步验证了网络中的差异基因和代谢物。最后，利用受试者工作特征曲线（ROC）评估各种分子的水平和诊断疗效。
结果：我们的研究结果显示，CHD-PBS综合征的“基因-蛋白质-代谢物”网络包括33个mRNAs、4个蛋白质和25个代谢物。在测序阶段，JNK1、FOS、CCL2、CXCL8、PTGS2和CSF1在PBS组中低表达，而花生四烯酸（AA）高表达。在验证阶段，JNK1、激活蛋白-1（AP-1）、CCL2、CXCL8低表达，而PTGS2、CSF1、AA高表达。受试者工作曲线下面积如下：CSF1 [0.9635, 95%CI (0.9295, 0.9976)] >JNK1 [0.9361, 95%CI (0.8749, 0.9972)] >CXCL8 [0.8953, 95%CI (0.8222, 0.9684)] >CCL2 [0.8458, 95%CI (0.7676, 0.9241)] >AP-1 [0.7884, 95%CI (0.6869, 0.8899)]。由CSF1和JNK1组成的逻辑回归模型对PBS综合征的诊断价值和意义最大。
结论：PBS综合征表现为FOS、AP-1、CCL2、CXCL8和JNK1水平降低，PTGS2和CSF1水平升高，提示AA代谢异常，JNK/AP-1通路受到抑制。PBS综合征作为冠心病的一个亚型，可能具有独特的分子变化。
论文ID
原名：Exploring the “gene-protein-metabolite” network ofcoronary heart disease with phlegm and blood stasis syndrome by integrated multi-omics strategy
译名：综合多组学策略探索冠心病痰瘀互结证“基因-蛋白质-代谢物”网络
期刊：Frontiers in Pharmacology
IF：5.988
发表时间：2022.11
通讯作者：王阶
通讯作者单位：中国中医科学院广安门医院心血管科
实验设计
实验结果
1. 冠心病痰瘀互结证（CHD-PBS）或非痰瘀互结证（CHD-NPBS）患者的临床特征
我们通过对采集的临床样本进行转录组、蛋白质组和代谢组学分析来比较它们之间的差异，并招募了更多的志愿者通过ELISA进一步验证了网络中的差异基因和代谢物。最后，利用ROC评估各种分子的水平和诊断疗效，具体研究流程如图1所示。表1列出了受试者的人口统计特征和临床特征。CHD-PBS组和CHD-NPBS组在年龄、性别和既往病史上无显著差异。然而，冠心病患者与健康成年人之间在年龄和既往病史上存在差异（表1）。我们分别评估了疾病、年龄和性别对转录组、蛋白质组和代谢组表达的影响。使用选定的前1000个基因和代谢物以及所有蛋白质进行主成分分析。结果显示，疾病状况和年龄是导致转录组、蛋白质组和代谢组变化的主要因素（图2A-F）。显然，CHD-PBS综合征患者、CHD-NPBS综合征患者和健康成人之间mRNA、蛋白质和代谢物的表达存在显著差异。在下面的研究中，我们将定量描述这种差异，并确定不同组学之间的关联。
图1.整合多组学策略研究PBS综合征流程图
表1 PBS或NPBS综合征冠心病患者的临床特点
图2.不同临床特征的主成分分析
A-C：疾病、年龄和性别对转录组表达的影响。D-F：疾病、年龄和性别对蛋白质组表达的影响。G–I：疾病、年龄和性别对代谢组表达的影响。
2. CHD-PBS综合征的转录组特征
在这项转录组学研究中，我们确定了CHD-PBS综合征的DGs。首先，我们评估了测序数据的质量。根据原始数据的质量评估，每个样本有93%-96%的碱基符合Q30的要求，碱基的错误率小于0.04%，这表明序列是稳定的（补充表S6）。补充表S7显示了参考基因组比较的结果。FPKMs（Fragments Per Kilobase of exon model per Million mapped fragments，即每千个碱基的转录每百万映射读取的fragments）可以间接反映基因表达。总共检测到超过20,000个功能基因。FPKMs的均值为15-18，单个样本的FPKM同质性较好，表明每个样本的质量良好且可靠（补充表S8和图S1）。为了识别DGs，我们进行了基于计数的DG表达分析。在CHD组和HC（健康对照）组之间共鉴定了288个DGs，其中184个DGs上调，104个DGs下调（图3A）。热图显示CHD组和HC组的基因表达有显著差异（图3B）。根据综合征的诊断标准，将样本分为两组，详见补充表S1。与HC组相比，PBS组有282个基因，其中163个基因上调，169个基因下调。NPBS组包含544个基因，其中293个基因上调，251个基因下调。此外，在PBS和NPBS组之间确定了448个DGs。然后，对CHD的DGs进行KEGG富集分析（q值<0.05）。结果显示，这些DGs富集在AGE-RAGE信号通路、补体和凝血级联通路、IL-17信号通路和NF-κB信号通路中（补充图S2A）。PBS综合征的DGs在动脉粥样硬化、花生四烯酸（AA）代谢、甲状旁腺激素代谢、磷脂酶D信号转导途径、TNF信号转导途径、膀胱癌和类风湿性关节炎中显著富。NPBS综合征的DGs在c型凝集素受体信号转导通路、Th17细胞分化和结直肠癌中富集（补充图S2B-C）。通过总结上述3组患者的富集结果，我们发现PBS综合征的DGs在TNF信号通路、磷脂酶D信号通路和AA代谢中富集（图3C）。为了进一步研究这两种综合征患者中表达的核心基因，我们进行了基因-基因相互作用的网络分析。PBS综合征的一些核心基因是FOS、PDGFRB、PWP2、BMP2和EGR1（图3D），而NPBS综合征的核心基因是FOS、CDKN1A、HIF和NFKBIA（图3E）。
图3. CHD-PBS综合征的转录组学特征
（A）每组中差异表达基因的数量。（B）CHD组与HC组差异基因的热图。（C）不同组别中KEGG通路的比较。（D）CHD-PBS综合征的基因–基因相互作用网络。（E）CHD-NPBS综合征的基因–基因相互作用网络。
3. CHD-PBS综合征的蛋白质组学特征
接着，我们进行了基于DIA的蛋白质组学分析，以探索PBS综合征和健康成年人之间蛋白质丰度的差异。每个样品的平均偏差和DIA数据点均符合标准，表明该蛋白质组定量是准确的（补充图S3, 4）。为了监测LC/MS数据的稳定性和定性、定量数据的可靠性，在样品队列的每个间隔将QC样品插入一定数量的样品中。相关分析结果表明，相关系数均>0.9（补充图S5）。通过使用DIA方法，在18名参与者的血浆中总共发现了3690个肽和324个蛋白质。蛋白质的相对丰度跨越了五个数量级。观察到载脂蛋白A1（APOA1）的蛋白表达量最高，而NPC胞内胆固醇转运蛋白2的表达量最低（图4A）。根据DP表达分析，与HC组相比，CHD组有23种血浆蛋白上调，32种血浆蛋白下调。PBS综合征组有41个DPs，其中16个DPs上调，25个下调。与HC组相比，NPBS综合征组有46个DPs，其中14个DPs上调，32个下调。补充图S6显示了DPs的火山图。此外，在PBS和NPBS组之间确定了13个DPs，其中6个上调，7个下调（图4B）。两种综合征的血浆蛋白质组差异不如转录组差异大。GO注释分析显示，PBS综合征的DPs在补体激活、血小板脱颗粒、体液免疫反应、吞噬作用、受体介导的内吞作用、经典途径和免疫球蛋白介导的免疫反应等生物过程中富集（图4C）。接着，我们确定了CHD的两种综合征之间的蛋白质差异。根据核心蛋白的PPI网络和生物学功能分析，发现PBS综合征表达的蛋白主要与凝血和脂质代谢有关，而NPBS综合征表达的蛋白与凝血、脂质代谢和炎症有关（图4E）。
图4. PBS综合征冠心病患者的蛋白质组学特征
（A）蛋白质的相对丰度跨越五个数量级。（B）每组中差异蛋白的数量。（C）CHD-PBS综合征患者差异蛋白的GO富集分析。（D）CHD-PBS综合征患者差异蛋白的蛋白–蛋白相互作用分析。（E）CHD-NPBS综合征患者差异蛋白的蛋白–蛋白相互作用分析。
4. CHD-PBS综合征的代谢组学特征
然后，我们通过UPLC/MS采集患者和健康受试者的正负离子扫描数据，研究了CHD-PBS综合症的血清代谢组学特征（补充图S7）。使用QC样品进一步评估检测稳定性。通过7倍交叉验证得出的PCA模型图和基于代谢物强度生成的箱线图表明，QC样品是紧密聚类的，这表明本研究的检测稳定性良好（补充图S8, 9）。总共发现了17,890种代谢物，其中1,385种在HDMB数据库中进行了注释。我们通过SIMCA软件的OPLS-DA分析生成DMs，筛选标准为VIP >1且调整后的P值<0.05。与HC组相比，CHD-PBS组和CHD-NPBS组分别有130个（99个上调和31个下调的DMs）和122个（90个上调和32个下调的DMs）代谢物发生改变（图5A）。OPLS-DA得分图和聚类分析热图显示，PBS、NPBS和HC组表现出明显的分离趋势，而PBS和NPBS组有部分重叠（图5B-C）。在通过代谢物类型区分这两种综合征时，我们发现PBS组表现出更多的脂质趋势（图5D）。接着，我们使用MetaboAnalyst平台进行了功能富集分析，确定了几种与PBS综合征相关的代谢途径（p<0.05），包括色氨酸代谢、甘油磷脂代谢、氨酰tRNA的生物合成、精氨酸和脯氨酸代谢、精氨酸生物合成、类固醇激素生物合成和嘌呤代谢（图5E）。为了进一步理解代谢物、它们的种类和富集途径之间的关系，我们使用Cytoscape软件编辑了结果。如图5F所示，脂质和脂质样分子、有机酸及其衍生物和有机杂环化合物是这些代谢物的主要种类，它们参与了在PBS综合征患者中观察到的代谢失衡。
图5. PBS综合征冠心病患者的代谢组学特征
（A）每组中差异代谢物的数量。（B）三组OPLS-DA分析。（C）三组聚类分析热图。（D）不同综合征的代谢物类型。（E）PBS综合征中鉴定的DMs的功能富集分析。（F）代谢物、种类和富集途径的网络关系。
5. DGs、DPs和DMs的综合分析
通过整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，我们为这两种综合征建立了一个“基因-蛋白质-代谢物”网络。PBS综合征的多组学网络由33个mRNAs、4个蛋白质和25个代谢物组成（图6A），而NPBS综合征的多组学网络包含64个mRNAs、9个蛋白质和23个代谢物（图6B）。接着，对两个网络进行的KEGG富集分析显示，PBS综合征网络中的分子在IL-17信号通路、类风湿关节炎、病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体的相互作用、恰加斯病、TNF信号通路、疟疾、脂质和动脉硬化、AA代谢等中富集（q值>0.05）。NPBS综合征网络中的分子仅在神经活性配体-受体相互作用中富集（q值>0.05）（图6C）。最后，我们寻找了PBS综合征的关键靶点。根据KEGG富集结果，PBS综合征与IL-17信号通路和AA代谢密切相关。一些DGs编码MAPK信号通路的以下关键分子，该分子位于IL-17通路的下游：FOS（图6E中的AP-1）、CCL2、CXCL8、CXCL1、CXCL2和PTGS2。在DGs和DMs中，AA、PTGS2、ALOX15B、PTGDS和AKR1C3是AA代谢的底物和关键酶（图6F）。另外，根据网络中分子的度值（Degree）和介数（Betweenness）对其进行排名。我们观察到CXCL8、CCL2、FOS、PTGS2和AA具有更高的中心性（Centrality）。因此，由于生物学和统计学的关联性，我们进一步验证了AA，AP-1，PTGS2，CCL2和CXCL8作为PBS综合征的潜在靶点（图6D）。
图6.转录组–蛋白质组–代谢组综合分析和潜在靶点
（A）PBS综合征差异基因、蛋白和代谢物的网络分析。（B）NPBS综合征差异基因、蛋白和代谢物的网络分析。（C）两种综合征网络的KEGG富集分析。（D）IL-17信号通路。（E）花生四烯酸代谢。（F）JNK-FOS-AP-1通路。
6. 通过酶联免疫吸附试验进行验证
根据多组学网络的分析结果，PBS综合征的核心基因和代谢物为AP-1（FOS）、CCL2、CXCL8、PTGS2和AA。这些基因表现出上下调控关系，并与MAPK通路相关（图7A）。FOS家族是转录因子AP-1的一个亚单位。激活的JNK磷酸化FOS并最终激活AP-1。此外，AP-1下游分子CSF1在我们的转录组学研究中存在差异表达。基于上述的生物学关联，我们选择了AA、JNK1、AP-1、CCL2、PTGS2、CXCL8、CSF1作为候选分子，通过扩大样本量进行最终验证。在测序阶段，PBS组中JNK1、FOS、CCL2、CXCL8、PTGS2和CSF1的表达较低，而AA的表达较高（图7C-I）。在验证阶段，PBS组中JNK1、AP-1、CCL2和CXCL8的表达较低，而PTGS2、CSF1和AA的表达较高（图7J-P）。除AA外，这些指标均具有统计学意义（P< 0.05）。采用ROC曲线评估JNK1、AP-1、CCL2、CXCL8和CSF1；这些都是通过大样本量验证的。曲线下面积（AUC）越大，诊断值越有效。每个分子AUC如下：CSF1 [0.9635, 95%CI (0.9295, 0.9976)] >JNK1 [0.9361, 95%CI (0.8749, 0.9972)] >CXCL8 [0.8953, 95%CI (0.8222, 0.9684)] >CCL2 [0.8458, 95%CI (0.7676, 0.9241)] >AP-1 [0.7884, 95%CI (0.6869, 0.8899)]（图7B）。基于CSF1和JNK1进行逻辑回归分析，回归方程为：p=1/[1+e-(0.042×CSF1-0.008×JNK1-2.146)]。该逻辑模型的AUC为0.992。CSF1和JNK1同时检测对PBS综合征的诊断价值和意义最高。结合ROC曲线的特异性和敏感性计算约登指数（也称正确指数）。与最大约登指数相对应的临界值被认为是最佳诊断点。CSF1、JNK、CXCL8、CCL2和AP-1的最佳诊断点分别为286.6、992.7、1479、29.78和166.8 pg/ml。
图7.通过ELISA试验进行验证
（A）JNK/AP-1通路与AA代谢。（B）不同分子的ROC曲线。（C-I）JNK1、FOS、CCL2、CXCL8、PTGS2、CSF1和AA的RNA-seq结果。（J-P）JNK1、AP-1、CCL2、CXCL8、PTGS2、CSF1、AA的ELISA检测结果。
中医是研究临床诊疗规律的个性化医学。中医可以作为西医规范治疗冠心病及相关疾病的有益补充。目前，多组学网络研究以系统生物学理念为指导，利用最新的高通量测序和高分辨质谱技术，采用非靶向筛选与靶向验证相结合的方法，在中医证候生物标志物和生物学基础的研究中具有优势。例如，Wu等人利用蛋白质组学、代谢组学和网络药理学策略探索了两种冠心病综合征的生物学基础。该研究表明，下调的PON1和ADIPOQ可能是寒凝血瘀证的潜在生物标志物，下调的APOE和APOA1可能是气滞血瘀证的生物标志物。Guo等人整合了非靶向和靶向代谢组学，发现湿证涉及炎症和生物活性磷脂和抗氧化分子水平的异常，而虚证涉及长链不饱和脂质神经酰胺代谢和胆汁酸代谢。利用人尿液样本，Zhou等人分别鉴定出15个PBS综合征和12个气阴虚症的生物标志物。在本研究中，我们提出了一种整合RNA-seq、蛋白质组学和代谢组学的策略，通过构建与CHD-PBS综合征相关的“基因-蛋白质-代谢物”网络，探索该综合征的生物学基础。
在转录组学研究中，282个mRNAs被鉴定为PBS综合征的DGs。它们富集在TNF信号通路，磷脂酶D信号通路和AA代谢中。在蛋白质组学研究中，41种蛋白被鉴定为PBS综合征的DPs。它们在补体活化、血小板脱颗粒、体液免疫应答、吞噬作用、受体介导的内吞作用等生物学过程中富集。在代谢组学研究中，共有130种代谢物被鉴定为PBS综合征的DMs。它们富含不饱和脂肪酸代谢（AA代谢、牛磺酸代谢和次牛磺酸代谢）、氨基酸代谢以及维生素和糖酸代谢。将DGs、DPs和DMs整合在一起，构建了“基因-蛋白质-代谢物”网络。整合生物相关性和中心性顺序后，将AA、JNK1、FOS、CCL2、CXCL8、PTGS2和CSF1确定为潜在的生物标志物。ELISA验证结果显示，CHD-PBS患者的JNK1、AP-1、CCL2和CXCL8水平显著低于健康成人，而PTGS2和CSF1水平显著高于健康成人。从AUC值来看，CSF1和JNK1联合检测对PBS综合征的诊断价值最大。PBS综合征的生物学基础推测与AA代谢异常和JNK/AP-1通路抑制有关。
1. AA代谢与CHD-PBS综合征
先前的代谢组学研究结果表明，CHD-PBS综合征患者的葡萄糖和葡萄糖代谢显著增加。高血糖水平激活RAGE-ERK1/2-ICAM-1通路，导致动脉粥样硬化加速。我们发现PBS综合征与AA代谢密切相关，尤其是PTGS2和LOX-12/15通路。AA是生物体中分布最广泛的ω-6多不饱和脂肪酸，通过三种代谢途径产生几种不同的生物活性物质：环加氧酶（COX/PTGS），脂氧合酶（ALOX12/15）和细胞色素P450（CYP450）。不同的酶介导产生不同的代谢物，从而对心脏产生不同的影响。例如，CYP450介导的环氧二十碳三烯酸保护心脏，通过抑制巨噬细胞释放的炎症分子来预防脂多糖（LPS）诱导的心功能障碍。ALOX12/15产生的12/15-脂氧合酶促进氧化应激和心肌缺血/再灌注损伤。COX介导的前列腺素对心脏具有复杂且有争议的影响，它可能通过与不同细胞和前列腺素受体相互作用来促进心脏修复。由于AA代谢是多样而复杂的，我们重点研究了AA水平和酶水平。虽然AA水平没有显著变化，但PBS患者的酶水平显著上调。ALOX12X和15-HETE水平在测序阶段升高，PTGS2水平在验证阶段升高。有益AA产物水平下降，而有害AA产物水平上升，导致CHD和PBS综合征的迅速发展。
2. JNK/AP-1信号通路与CHD-PB综合征
JNK/AP-1信号通路在冠心病患者中被认为是上调的，而在我们的研究中观察到相反的结果，这可能是受PBS综合征的影响。JNK又称应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase, SAPK），以转录依赖的方式调控细胞凋亡和炎症相关下游基因的转录和蛋白表达。在被刺激物激活后，JNK从细胞质移动到细胞核，并通过磷酸化激活AP-1等转录因子。AP-1由FOS和JUN家族组成，是调节细胞增殖、分化、凋亡、转化、迁移和炎症的关键转录因子。在信号调节后，AP-1介导PTGS2、CCL2、CXCL8和其他促炎症细胞因子和趋化因子的产生。FOS家族和AP-1在动脉粥样硬化和心肌缺血中起着至关重要的作用。它们对血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞、巨噬细胞具有不同的致病作用。例如，ox-LDL通过增强c-fos转录活性，促进低密度脂蛋白受体的表达，从而促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化。AP-1在VSMC的增殖、分化和迁移中起主要作用，并参与AS的形成。AP-1也是诱导内皮细胞和心肌细胞凋亡的关键转录因子。此外，AP-1是激活巨噬细胞诱导的炎症反应的关键参与者。许多药物抑制AP-1表达，从而改善急性心肌梗死后的动脉粥样硬化和心室重塑。PTGS2是AP-1的下游分子，是AA代谢的关键酶。PTGS2代谢AA产生前列腺素和血栓素，影响血小板聚集、血管壁张力和动脉硬化。到目前为止，PTGS2在心血管疾病中的作用仍存在争议。PTGS2通常被认为能促进动脉粥样硬化；然而，它也可以防止心肌缺血/再灌注损伤。CCL2，即单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），是一种著名的CC趋化因子，可调节单核-巨噬细胞在损伤部位的运动和募集。CCL2/CCR2是动脉粥样硬化斑块形成、发展和不稳定的关键因素，在心肌梗死后的重建中具有关键作用。另外，血浆CCL2水平在ACS急性期具有预后价值，较低的CCL2水平可能与较差的预后有关。白细胞介素-8（CXCL8）是一种典型的炎症介质，主要由巨噬细胞分泌。CXCL8与CXCR1和CXCR2结合发挥其作用，可趋化中性粒细胞以调节炎症反应。血浆CXCL8水平高与大面积梗死、左心室功能恢复受损和不良临床结果有关。此外，CXCL8诱导的中性粒细胞胞外吸引器通过激活巨噬细胞中的NF-κB信号传导和MAPK来增加动脉粥样硬化。CSF1（M-CSF）是一种调节单核细胞存活、分化和功能的蛋白质，其在组织中产生并分泌到血液中。在血液中，它招募单核细胞，然后分化成组织巨噬细胞。研究表明，CSF1缺乏可减少外周血和组织中的单核细胞数量，增强巨噬细胞的凋亡，并显著抑制动脉粥样硬化。
在我们的研究中，高通量测序和ELISA试验均显示，PBS综合征患者的JNK1、FOS、AP-1、CCL2和CXCL8的水平明显低于健康成年人。这表明JNK/AP-1信号通路在这些患者中可能受到抑制。这可能是由于患者正在服用的药物，如阿司匹林和他汀类药物，这些药物会减少这些炎症标志物。另一方面，我们更倾向于认为FOS、AP-1、CCL2、CXCL8和JNK1均因PBS综合征而下调。我们推测冠心病有不同的亚型，PBS综合征患者表现出一些炎症标志物的减少。我们将继续在动物模型中研究PBS综合征，并对综合征相关生物标志物进行进一步验证。另一方面，尽管PBS组中CSF1的表达在测序和验证阶段发生了相反的变化，但我们选择CSF1作为重要的生物标志物，因为我们重视基础实验的结果。组学研究只是一种确定潜在差异分子的策略或方法，而不是获得最终结果。组学研究开辟了许多新的方向，尽管其发现必须得到基础研究的支持。在我们的研究中，ELISA验证的样本量远大于组学测序的样本量，因此，ELISA结果的可信度更高。换句话说，我们更注重临床验证的实施，组学技术只起到了辅助作用。因此，我们认为CSF1的上调是冠心病PBS综合征的特征。此外，我们没有对NPBS综合征的组学数据进行诊断测试，这可能对确定CHD-PBS综合征的生物标志物是否在CHD-NPBS综合征中发生改变有帮助。这些都是该研究的局限性。总之，本研究旨在确定CHD-PBS综合征的生物学基础，而不是CHD-NPBS综合征的生物学基础或这两种综合征之间的区别。未来，我们将进行深入的分析，以研究不同综合征中的不同分子。
结论
通过将临床样本与多组学研究相结合的方法，本研究确定了：（1）CHD-PBS综合征的“基因-蛋白质-代谢物”网络包括至少33种mRNAs、4种蛋白质和25种代谢物；（2）AA代谢紊乱和JNK/AP-1通路的抑制可能是PBS综合征的特征；（3）PBS综合征表现为FOS、AP-1、CCL2、CXCL8和JNK1水平下降，PTGS2和CSF1水平升高；（4）CHD-PBS综合征的诊断生物标志物包括CSF1（大于286.6 pg/ml）、PTGS2（大于992.7 pg/ml）和CXCL8（大于1479 pg/ml）。本研究为在客观、定量、准确的要求下分析中医的生物学基础提供了方法学参考，并提示作为疾病亚型的中医综合征可能具有独特的分子变化。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36523490/
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