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炎症性肠病（IBD）是一种发病机制尚未明确且容易反复性发作的胃肠道炎症疾病。随着生活环境和饮食习惯等的改变，IBD的全球发病率已达0.3%，并在日益增长。一直以来IBD的治疗方法聚焦在抗炎药物以及肠道免疫调节方面，近年来随着对肠道微生物研究的深入，发现炎症性肠道疾病的发生与肠道菌群的变化有着密切的关联，同时还发现一部分微生物可以从多方面缓解IBD。
东北农业大学食品学院，乳品科学教育部重点实验室的杨 硕、唐宗馨、孟祥晨*等对肠道有益菌群——双歧杆菌及其制剂在IBD中的应用以及作用机制进行了综述，以期为通过益生菌治疗IBD提供参考。
1、双歧杆菌及其制剂概述
肠道菌群具有转化食物、调节免疫功能、影响脂肪储存等重要功能。双歧杆菌属作为肠道菌群的主要组成部分，其代谢过程中产生的共轭亚油酸（CLA）、胞外多糖（EPS）、短链脂肪酸（SCFAs）以及吲哚-3-乳酸（ILA）等多种物质均已被证明具有调节肠道稳态及其他多种生理功能。同时，双歧杆菌也因其可增强免疫、抵制有害菌侵入等多种益生功能而在工业上被广泛生产制备为缓解肠道疾病制剂。常见的有双歧杆菌三联活菌片、双歧杆菌四联活菌片、常乐康以及金双歧等制剂。
2、双歧杆菌及其制剂在IBD中的应用
双歧杆菌及其制剂广泛应用于UC的治疗，Amiriani等采用随机、双盲临床试验方法将60 名轻中度UC患者分为两组，随机给予包含双歧杆菌的复合益生菌制剂或安慰剂进行为期8 周的治疗，结果显示益生菌组临床结肠炎活动指数（SCCAI）显著降低，并且益生菌组的治疗效果在超过5 年病龄的患者中更加显著。另外，针对日本轻度至中度活动期UC患者的实验结果表明，长双歧杆菌536不仅在肠道中具有良好的耐受性，而且用其治疗8 周后显著降低了患者疾病活动指数（DAI）和结肠Rachmilewitz内镜指数（EI）。除此之外，双歧杆菌与治疗UC的药物联合还具有协同作用，di Pierro等研究表明长双歧杆菌W11可作为抗生素治疗的辅助剂，比单独使用利福昔明治疗效果增加了一倍。Palumbo等研究表明，与单独接受美沙拉嗪治疗相比，接受美沙拉嗪联合含有双歧杆菌的复合益生菌治疗的UC患者病情得到更好的改善；而且益生菌的联合治疗效果甚至在治疗两年之后也依旧明显。
3、双歧杆菌及其制剂对IBD作用机制
调节免疫系统
双歧杆菌及其制剂可以通过其菌体成分或代谢产物等作用于炎症信号通路（图1），调节炎症因子等物质的产生，从而调节免疫系统，起到抗炎作用。
首先，无论是菌体成分还是其代谢产物均需结合细胞膜受体发挥作用，经双歧杆菌代谢产生的乙酸等SCFAs结合GPCRs，从而刺激下游炎症信号通路发挥抗炎作用。TLRs是主要的结合通路，TLRs作为模式识别受体可感知和识别病原体相关分子模式（PAMPs），如未甲基化的双链DNA、单链RNA、肽聚糖、脂蛋白等，从而激活下游信号，需注意TLR2必须与TLR1或TLR6形成异二聚体才能传输信号。信号传输下游炎症信号通路主要有3 条：1）NF-κB通路：重要下游炎症信号通路，经刺激后，IκB泛素化降解，使P50/P65二聚体进入细胞核诱导靶基因转录；2）JAK-STAT通路：经膜受体识别，随着JAK的激活，使STAT磷酸化，而后形成磷酸化STAT二聚体入核，诱导靶基因转录调控炎症；3）MAPK通路：MAPK家族主要有3 类——JNK、ERK和p38 MAPK，通过3 条级联反应方式进入细胞核内，形成AP-1、TCF、ATF2等转录因子，调控炎症因子表达。大量研究表明，双歧杆菌及其制剂可以作用于以上通路的关键蛋白，进而调节IBD，表1列出了双歧杆菌作用以上炎症信号通路及作用效果的相关研究。
调节氧化应激反应
Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路是组织和细胞中最重要的抗氧化防御系统之一，可调控抗氧化酶的基因和蛋白表达，正常状态下胞质中的Nrf2泛素化后被降解，而在受到刺激后胞质中的Nrf2从与Keap1结合的复合物中解离下来进入核内，与抗氧化反应元件（ARE）结合进行谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）等的转录（图2），这些抗氧化蛋白表达量在IBD患者中均有所降低。Wang Yuanyuan等用植物乳杆菌ZDY2013与两歧双歧杆菌WBIN03的单菌悬液及混合菌悬液灌胃经三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的IBD小鼠，结果表明益生菌治疗组通过激活Nrf2通路，使血清中谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、CAT和SOD活性提高，结肠组织中抗氧化酶相关因子SOD1、GPX2、CAT相对表达量增加，从而通过抗氧化途径使小鼠结肠炎症有所缓解。
恢复肠黏膜屏障
肠道黏膜屏障是宿主抵御致病菌和感染的第一道防线，在IBD愈合以及恢复过程中维持肠道黏膜屏障完整性以及免疫稳态至关重要。肠黏膜屏障由微生物屏障、机械屏障、化学屏障、免疫屏障4 个部分组成，这4 个部分在肠道内共同作用（图3）。
结 语
双歧杆菌作为肠道重要的有益微生物之一，已用于IBD的治疗，主要通过调节免疫反应、抗氧化应激以及保护肠黏膜屏障作用3 种不同机制发挥功效。通过以上综述发现，该方面研究存在以下特点：首先，在UC以及CD治疗中，因二者发病机制不一致，双歧杆菌的治疗效果也不相同；其次，目前双歧杆菌作用于肠道炎症的研究多为短疗程；最后，单株或混合菌株的治疗效果有显著差异，双歧杆菌的不同种甚至是亚种都有不同的作用机制。因此，继续深入探索双歧杆菌不同菌株在UC以及CD发生发展中的作用，需要注意其作为长期治疗手段的安全性，同时目前研究大多集中于菌体直接作用，深入挖掘起作用的菌体成分及代谢产物能否靶向抑制炎症信号通路的关键蛋白对今后的临床治疗意义重大。
通信作者简介
孟祥晨，东北农业大学乳品科学教育部重点实验室/食品学院教授、博士生导师，食品发酵工程二级学科带头人，乳品科学教育部重点实验室乳品微生物及生物技术平台首席专家。爱尔兰UCC大学访问学者，美国犹他州立大学高级访问学者。中国畜产品加工研究会常务理事；国家食品药品监督管理局食品安全专家；中国奶业协会理事；农业部农产品加工标准化技术委员会委员。
主要从事乳品科学与技术，食品微生物与生物技术，食品发酵等领域的教学和科研工作。先后主持、参加国家自然科学基金、教育部创新团队、“863”项目、国家科技支撑、省市各类课题20余项，获各级各类奖励8项。获授权专利10余项，转让科技成果2项。出版专著和教材10余部，发表学术论文200余篇。
本文《双歧杆菌及其制剂对炎症性肠病作用机制研究进展》来源于《食品科学》2023年44卷5期275-281页，作者：杨硕，唐宗馨，段勃帆，陈禹含，郭欢新，孟祥晨。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220317-203。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。
图片来源于文章原文及摄图网。
为进一步深入研究食品产业科技创新基础理论，保障食品质量与安全，研发具有营养和保健功能的食品，推动食品科学研究的进步，带动食品产业的技术创新，更好地保障人类身体健康和提高生活品质，北京食品科学研究院和中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志在成功召开前十届“食品科学国际年会”和四届“食品科学与人类健康国际研讨会”及二十余次食品专题研讨会的基础上，将与国际谷物科技协会（ICC）、南京农业大学、南京财经大学、江苏省农业科学院、徐州工程学院、东南大学营养与食品卫生系于 2023年8月5-6日在中国江苏南京 共同举办“第十一届食品科学国际年会”。
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